7月25日，CDE發布了《細胞和基因治療産(chǎn)品臨床相關溝通交流技(jì )術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《指導原則》）并公(gōng)開征求意見。
下面請随賽科(kē)成一起，解讀這份文(wén)件的重點内容吧！
《指導原則》是在什麽背景下發布的？它目的是什麽？
近年來，随着細胞和基因治療（以下簡稱CGT）相關科(kē)學(xué)理(lǐ)論、技(jì )術手段、臨床醫(yī)療實踐的不斷進展，以及監管政策的逐漸完善，CGT産(chǎn)品的臨床研發獲得蓬勃快速發展。目前，在全球範圍内已有(yǒu)多(duō)款、多(duō)種類型的CGT産(chǎn)品獲批上市，國(guó)内也有(yǒu)治療惡性血液腫瘤的CAR-T産(chǎn)品上市，多(duō)款治療不同适應症的CGT産(chǎn)品進入上市申報階段或關鍵/确證性臨床研究階段，還有(yǒu)更多(duō)的各種類型的CGT産(chǎn)品正處于臨床試驗階段或計劃申請注冊臨床試驗階段。
CGT産(chǎn)品不同于傳統小(xiǎo)分(fēn)子或生物(wù)大分(fēn)子藥物(wù)，産(chǎn)品的設計和制備工(gōng)藝可(kě)能(néng)涉及細胞的采集、體(tǐ)外培養擴增、分(fēn)離純化、活化，或載體(tǐ)選擇、基因修飾、基因編輯等複雜操作(zuò)，且常随着相關研究理(lǐ)論和技(jì )術的發展而進行叠代和更新(xīn)。CGT産(chǎn)品自身的個性化和特殊性決定了其作(zuò)用(yòng)機制、在體(tǐ)内的代謝(xiè)情況、治療效果及其不良反應具(jù)有(yǒu)其各自不同的特點。CGT産(chǎn)品設計和制備的複雜性，以及新(xīn)技(jì )術的應用(yòng)，一定程度上拓寬了治療新(xīn)思路，提供了新(xīn)的治療策略，但也可(kě)能(néng)增加潛在的安(ān)全性風險等。
我國(guó)尚無針對CGT産(chǎn)品溝通交流臨床相關指導原則出台，将來《指導原則》的出台來，可(kě)以增進申請人對此類産(chǎn)品臨床研發要素的理(lǐ)解，便于申請人準備臨床相關溝通交流申請時的資料，最終目的是為(wèi)了提高溝通交流效率。
溝通和交流時，會關注哪些重點項目呢(ne)？
溝通交流的重點項目主要有(yǒu)立題依據、臨床研發計劃和臨床試驗方案、風險管理(lǐ)計劃、已完成臨床試驗的總結等方面。
對于幹細胞類産(chǎn)品，溝通交流時會有(yǒu)哪些特殊的考量呢(ne)？
人源性幹細胞及其衍生細胞治療産(chǎn)品大部分(fēn)不涉及到危重疾病，在臨床試驗申請前溝通交流時，申請人需詳細介紹幹細胞産(chǎn)品的來源、制備等信息，并分(fēn)析産(chǎn)品的倫理(lǐ)風險，是否支持開展人體(tǐ)臨床試驗。如果存在基因修飾，需額外考慮到可(kě)能(néng)會增加緻瘤性、擴增或外源基因表達不可(kě)控等安(ān)全性風險。
對于CAR-T等免疫細胞治療産(chǎn)品，溝通交流時會有(yǒu)哪些特殊的考量呢(ne)？
對于免疫細胞治療産(chǎn)品，其在體(tǐ)外制備時所接受的操作(zuò)複雜性以及其在體(tǐ)内的存活和作(zuò)用(yòng)機制可(kě)能(néng)增加臨床應用(yòng)的安(ān)全性風險。選擇的研究人群/适應症人群一般是可(kě)接受較高治療風險的人群。但由于考慮到起始細胞質(zhì)量、制備時間等待等因素，還需在臨床試驗設計時充分(fēn)考慮産(chǎn)品對研究人群的獲益-風險評估。如果還引入了基因片段，則可(kě)能(néng)帶來緻瘤性、外源基因表達不可(kě)控等安(ān)全性風險，需要對安(ān)全性進行的充分(fēn)評估，還需讨論臨床試驗中(zhōng)安(ān)全性和有(yǒu)效性評估指标及其随訪時間設置的科(kē)學(xué)性、合理(lǐ)性。
免疫細胞治療産(chǎn)品可(kě)能(néng)涉及較多(duō)的個體(tǐ)化制備環節，在溝通此類産(chǎn)品的臨床試驗設計時，還需特别關注對研究人群篩選、合并用(yòng)藥、橋接治療、制備失敗補救方案（含其他(tā)補救治療、再次制備、受試者替換原則等）、制備及使用(yòng)過程的一緻性等問題。
除了常規的免疫細胞療法，還有(yǒu)新(xīn)生抗原等經過生物(wù)信息學(xué)分(fēn)析後再插入特定外源基因的療法，在溝通時會有(yǒu)什麽特殊考量之處呢(ne)？
對于這一類個體(tǐ)性比較強的細胞療法，需充分(fēn)介紹數據篩選的方法學(xué)及其依據。
對于異體(tǐ)細胞治療，在溝通時會有(yǒu)什麽特殊考量之處呢(ne)？
像異體(tǐ)CAR-T等進入或申請臨床試驗時，還需關注合并用(yòng)藥（聯合給藥）、基因編輯技(jì )術（例如CRISPR/Cas）在體(tǐ)内編輯的安(ān)全性和效率問題等。
對于基因治療産(chǎn)品，在溝通時會有(yǒu)什麽特殊考量之處呢(ne)？
基因治療産(chǎn)品的風險主要源自基因載體(tǐ)及其承載的基因，故溝通交流時，需在對産(chǎn)品所選擇載體(tǐ)的合理(lǐ)性和安(ān)全性進行充分(fēn)研究和探索的基礎上，并對産(chǎn)品基因修飾機制、導入的基因做出充分(fēn)闡述，以評估産(chǎn)品的總體(tǐ)安(ān)全性風險。
溝通交流時，申請人需将産(chǎn)品适應症人群的臨床需求和基因治療的預期優勢有(yǒu)機結合，提出合适的安(ān)全性和有(yǒu)效性評估指标和随訪計劃；對于需要器械輔助給藥的，需說明器械作(zuò)用(yòng)原理(lǐ)和具(jù)體(tǐ)使用(yòng)方法；對于需外科(kē)手術給藥的，需闡明給藥方式的合理(lǐ)性并提供具(jù)體(tǐ)操作(zuò)步驟。
基因治療産(chǎn)品通常被期望可(kě)達到長(cháng)期療效的目的，但同時可(kě)能(néng)增加了不可(kě)預測的風險如遲發性不良反應等。因此，申請人在開展基因治療産(chǎn)品臨床試驗時，需關注對遲發性不良反應等風險的評估和風險最小(xiǎo)化措施。
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目前，我國(guó)的CGT研發水平已與美國(guó)、歐洲等地區(qū)處于同一水平線(xiàn)，CDE不斷頒布新(xīn)的法規及指導原則，對細胞治療工(gōng)藝的規範化也提出了越來越高的要求。這要求我們的CGT企業，要向全封閉、一次性、自動化、生産(chǎn)流程可(kě)追溯性的發展。
面臨不斷變化的國(guó)際形勢，進口設備及試劑耗材存在到貨周期長(cháng)、價格不斷攀升的情況，對國(guó)内的細胞治療行業發展産(chǎn)生了阻力。因此越來越多(duō)的細胞治療客戶在尋找國(guó)産(chǎn)化的替代方案，避免在關鍵生産(chǎn)工(gōng)藝上被卡脖子。
賽科(kē)成始終依托以細胞/細菌培養技(jì )術為(wèi)核心，專注于細胞生物(wù)反應器及一次性産(chǎn)品的設計、研發和生産(chǎn)，推出各類符合GMP規範的自動化生物(wù)反應器，滿足CGT全流程中(zhōng)質(zhì)粒、病毒與細胞大規模生産(chǎn)的需求。
大腸杆菌高密度培養&質(zhì)粒生産(chǎn)|SKC700微生物(wù)發酵罐
圖1：賽科(kē)成SKC700微生物(wù)發酵罐（加熱式底座）
● 配備罐壓控制
● 兼容多(duō)種罐體(tǐ)，實現一機多(duō)用(yòng)
● 采用(yòng)底闆加熱和冷卻循環水降溫的溫度控制系統，可(kě)實現快速降溫及低溫誘導
● 斷電(diàn)後自恢複，确保生産(chǎn)安(ān)全
● 支持遠(yuǎn)程SCADA軟件，控制功能(néng)強大
● 可(kě)以通過網頁(yè)浏覽器或專用(yòng)APP 遠(yuǎn)程查看反應器實時數據和曲線(xiàn)
● 支持手機短信報警，可(kě)多(duō)次短信提醒，确保報警通知到人
自動化堿裂解操作(zuò)系統制備質(zhì)粒DNA|SKC400混勻器
圖2：賽科(kē)成SKC400混勻器（用(yòng)于質(zhì)粒制備）
● 溫和的波浪式搖動混合，避免攪拌槳對反應物(wù)的剪切力傷害
● 混勻速度快，混勻效果好
● 搖擺角度、速度、時間等反應關鍵參數可(kě)設置
● 止液杆配合一次性耗材，實現溶液II，溶液III的依次手動或自動加入
● 通過管路系統實現封閉式操作(zuò)，避免外源污染及交叉污染
● 穩健的自動化工(gōng)藝，避免人工(gōng)操作(zuò)的誤差，帶來良好的再現性
病毒載體(tǐ)制備|SKC600擺床生物(wù)反應器
圖3：賽科(kē)成SKC600擺床生物(wù)反應器
● 配合一次性細胞培養袋進行封閉系統式的培養，将細胞污染的風險降至最低
● 專利片狀載體(tǐ)袋，可(kě)以實現病毒的貼壁培養工(gōng)藝
● 不同規格細胞袋，同時支持懸浮培養工(gōng)藝
● 通過控制平台對擺動速度、擺動角度、混合氣體(tǐ)進氣量、溫度、pH、DO、O2濃度、CO2濃度等參數進行控制，提供可(kě)控的培養環境，并可(kě)實現自動化控制
● 可(kě)更換托盤（10L/20L/50L），便于工(gōng)藝放大
● 分(fēn)級權限管理(lǐ)，生成符合監管要求的生産(chǎn)批記錄
工(gōng)業級病毒載體(tǐ)制備|SKC900一次性攪拌式生物(wù)反應器
● 不鏽鋼管體(tǐ)支架+一次性生物(wù)培養袋+傳感器
● 良好的混合攪拌效果
● 無需清潔驗證、無需滅菌，節省人工(gōng)和時間成本
● 體(tǐ)積範圍50L-2000L，簡化工(gōng)藝放大，操作(zuò)靈活方便
● 可(kě)從傳統不鏽鋼反應器之間輕松轉換，将工(gōng)藝轉移的風險降到最低
● 高密度持續性懸浮培養、微載體(tǐ)及片狀載體(tǐ)貼壁培養工(gōng)藝的理(lǐ)想解決方案
免疫細胞懸浮&灌流培養|SKC600擺床生物(wù)反應器
圖：賽科(kē)成SKC600擺床生物(wù)反應器
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