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7月25日，CDE發布了《細胞和基因治療産品臨床相關溝通交流技術指導原則（征求意見稿）》（以下(xià)簡稱《指導原則》）并公開征求意見。
下(xià)面請随賽科成一(yī)起，解讀這份文件的重點内容吧！
《指導原則》是在什麽背景下(xià)發布的？它目的是什麽？
近年來，随着細胞和基因治療（以下(xià)簡稱CGT）相關科學理論、技術手段、臨床醫療實踐的不斷進展，以及監管政策的逐漸完善，CGT産品的臨床研發獲得蓬勃快速發展。目前，在全球範圍内已有多款、多種類型的CGT産品獲批上市，國内也有治療惡性血液腫瘤的CAR-T産品上市，多款治療不同适應症的CGT産品進入上市申報階段或關鍵/确證性臨床研究階段，還有更多的各種類型的CGT産品正處于臨床試驗階段或計劃申請注冊臨床試驗階段。
CGT産品不同于傳統小(xiǎo)分(fēn)子或生(shēng)物(wù)大(dà)分(fēn)子藥物(wù)，産品的設計和制備工(gōng)藝可能涉及細胞的采集、體外(wài)培養擴增、分(fēn)離純化、活化，或載體選擇、基因修飾、基因編輯等複雜操作，且常随着相關研究理論和技術的發展而進行叠代和更新。CGT産品自身的個性化和特殊性決定了其作用機制、在體内的代謝情況、治療效果及其不良反應具有其各自不同的特點。CGT産品設計和制備的複雜性，以及新技術的應用，一(yī)定程度上拓寬了治療新思路，提供了新的治療策略，但也可能增加潛在的安全性風險等。
我(wǒ)(wǒ)國尚無針對CGT産品溝通交流臨床相關指導原則出台，将來《指導原則》的出台來，可以增進申請人對此類産品臨床研發要素的理解，便于申請人準備臨床相關溝通交流申請時的資料，最終目的是爲了提高溝通交流效率。
溝通和交流時，會關注哪些重點項目呢？
溝通交流的重點項目主要有立題依據、臨床研發計劃和臨床試驗方案、風險管理計劃、已完成臨床試驗的總結等方面。
對于幹細胞類産品，溝通交流時會有哪些特殊的考量呢？
人源性幹細胞及其衍生(shēng)細胞治療産品大(dà)部分(fēn)不涉及到危重疾病，在臨床試驗申請前溝通交流時，申請人需詳細介紹幹細胞産品的來源、制備等信息，并分(fēn)析産品的倫理風險，是否支持開展人體臨床試驗。如果存在基因修飾，需額外(wài)考慮到可能會增加緻瘤性、擴增或外(wài)源基因表達不可控等安全性風險。
對于CAR-T等免疫細胞治療産品，溝通交流時會有哪些特殊的考量呢？
對于免疫細胞治療産品，其在體外(wài)制備時所接受的操作複雜性以及其在體内的存活和作用機制可能增加臨床應用的安全性風險。選擇的研究人群/适應症人群一(yī)般是可接受較高治療風險的人群。但由于考慮到起始細胞質量、制備時間等待等因素，還需在臨床試驗設計時充分(fēn)考慮産品對研究人群的獲益-風險評估。如果還引入了基因片段，則可能帶來緻瘤性、外(wài)源基因表達不可控等安全性風險，需要對安全性進行的充分(fēn)評估，還需讨論臨床試驗中(zhōng)安全性和有效性評估指标及其随訪時間設置的科學性、合理性。
免疫細胞治療産品可能涉及較多的個體化制備環節，在溝通此類産品的臨床試驗設計時，還需特别關注對研究人群篩選、合并用藥、橋接治療、制備失敗補救方案（含其他補救治療、再次制備、受試者替換原則等）、制備及使用過程的一(yī)緻性等問題。
除了常規的免疫細胞療法，還有新生(shēng)抗原等經過生(shēng)物(wù)信息學分(fēn)析後再插入特定外(wài)源基因的療法，在溝通時會有什麽特殊考量之處呢？
對于這一(yī)類個體性比較強的細胞療法，需充分(fēn)介紹數據篩選的方法學及其依據。
對于異體細胞治療，在溝通時會有什麽特殊考量之處呢？
像異體CAR-T等進入或申請臨床試驗時，還需關注合并用藥（聯合給藥）、基因編輯技術（例如CRISPR/Cas）在體内編輯的安全性和效率問題等。
對于基因治療産品，在溝通時會有什麽特殊考量之處呢？
基因治療産品的風險主要源自基因載體及其承載的基因，故溝通交流時，需在對産品所選擇載體的合理性和安全性進行充分(fēn)研究和探索的基礎上，并對産品基因修飾機制、導入的基因做出充分(fēn)闡述，以評估産品的總體安全性風險。
溝通交流時，申請人需将産品适應症人群的臨床需求和基因治療的預期優勢有機結合，提出合适的安全性和有效性評估指标和随訪計劃；對于需要器械輔助給藥的，需說明器械作用原理和具體使用方法；對于需外(wài)科手術給藥的，需闡明給藥方式的合理性并提供具體操作步驟。
基因治療産品通常被期望可達到長期療效的目的，但同時可能增加了不可預測的風險如遲發性不良反應等。因此，申請人在開展基因治療産品臨床試驗時，需關注對遲發性不良反應等風險的評估和風險最小(xiǎo)化措施。
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目前，我(wǒ)(wǒ)國的CGT研發水平已與美國、歐洲等地區處于同一(yī)水平線，CDE不斷頒布新的法規及指導原則，對細胞治療工(gōng)藝的規範化也提出了越來越高的要求。這要求我(wǒ)(wǒ)們的CGT企業，要向全封閉、一(yī)次性、自動化、生(shēng)産流程可追溯性的發展。
面臨不斷變化的國際形勢，進口設備及試劑耗材存在到貨周期長、價格不斷攀升的情況，對國内的細胞治療行業發展産生(shēng)了阻力。因此越來越多的細胞治療客戶在尋找國産化的替代方案，避免在關鍵生(shēng)産工(gōng)藝上被卡脖子。
賽科成始終依托以細胞/細菌培養技術爲核心，專注于細胞生(shēng)物(wù)反應器及一(yī)次性産品的設計、研發和生(shēng)産，推出各類符合GMP規範的自動化生(shēng)物(wù)反應器，滿足CGT全流程中(zhōng)質粒、病毒與細胞大(dà)規模生(shēng)産的需求。
大(dà)腸杆菌高密度培養&質粒生(shēng)産|SKC700微生(shēng)物(wù)發酵罐
圖1：賽科成SKC700微生(shēng)物(wù)發酵罐（加熱式底座）
● 配備罐壓控制
● 兼容多種罐體，實現一(yī)機多用
● 采用底闆加熱和冷卻循環水降溫的溫度控制系統，可實現快速降溫及低溫誘導
● 斷電後自恢複，确保生(shēng)産安全
● 支持遠程SCADA軟件，控制功能強大(dà)
● 可以通過網頁浏覽器或專用APP 遠程查看反應器實時數據和曲線
● 支持手機短信報警，可多次短信提醒，确保報警通知(zhī)到人
自動化堿裂解操作系統制備質粒DNA|SKC400混勻器
圖2：賽科成SKC400混勻器（用于質粒制備）
● 溫和的波浪式搖動混合，避免攪拌槳對反應物(wù)的剪切力傷害
● 混勻速度快，混勻效果好
● 搖擺角度、速度、時間等反應關鍵參數可設置
● 止液杆配合一(yī)次性耗材，實現溶液II，溶液III的依次手動或自動加入
● 通過管路系統實現封閉式操作，避免外(wài)源污染及交叉污染
● 穩健的自動化工(gōng)藝，避免人工(gōng)操作的誤差，帶來良好的再現性
病毒載體制備|SKC600擺床生(shēng)物(wù)反應器
圖3：賽科成SKC600擺床生(shēng)物(wù)反應器
● 配合一(yī)次性細胞培養袋進行封閉系統式的培養，将細胞污染的風險降至最低
● 專利片狀載體袋，可以實現病毒的貼壁培養工(gōng)藝
● 不同規格細胞袋，同時支持懸浮培養工(gōng)藝
● 通過控制平台對擺動速度、擺動角度、混合氣體進氣量、溫度、pH、DO、O2濃度、CO2濃度等參數進行控制，提供可控的培養環境，并可實現自動化控制
● 可更換托盤（10L/20L/50L），便于工(gōng)藝放(fàng)大(dà)
● 分(fēn)級權限管理，生(shēng)成符合監管要求的生(shēng)産批記錄
工(gōng)業級病毒載體制備|SKC900一(yī)次性攪拌式生(shēng)物(wù)反應器
● 不鏽鋼管體支架+一(yī)次性生(shēng)物(wù)培養袋+傳感器
● 良好的混合攪拌效果
● 無需清潔驗證、無需滅菌，節省人工(gōng)和時間成本
● 體積範圍50L-2000L，簡化工(gōng)藝放(fàng)大(dà)，操作靈活方便
● 可從傳統不鏽鋼反應器之間輕松轉換，将工(gōng)藝轉移的風險降到最低
● 高密度持續性懸浮培養、微載體及片狀載體貼壁培養工(gōng)藝的理想解決方案
免疫細胞懸浮&灌流培養|SKC600擺床生(shēng)物(wù)反應器
圖：賽科成SKC600擺床生(shēng)物(wù)反應器
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